Une nouvelle terreur renaît des cendres des conflits précédents. La Corporation Umbrella et ses virus meurtriers ont été détruits et contenus. Mais une nouvelle menace encore plus dangereuse apparut. Quelques années après avoir survécu aux évènements qui avaient eu lieu à Raccoon City, Chris Redfield combat le danger des armes biologiques du monde entier. Devenu un membre du Bio-terrorism Security Assessment Alliance (B.S.A.A.), Chris est envoyé en Afrique afin d'enquêter sur un agent biologique qui transforme la population en créatures aggressives et dérangeantes. Un autre membre du BSSA local le rejoint, qui est Sheva Alomar, les deux doivent travailler ensemble afin de trouver la vérité qui se cache derrières ces étranges évènements. Comprenant un gameplay révolutionnaire pour le nouveau mode co-op, Resident Evil 5 permettra aux joueurs de vivre ensemble une expérience effrayante, pendant que la terreur bouge des ombres pour ensuite apparaître à la lumière du jour.

• Deux personnages jouables — Chris Redfield, protagoniste des originaux Resident Evil et Resident Evil: Code Veronica, est de retour et un nouveau personnage jouable le rejoint: Sheva Alomar, un agent africain du BSAA qui doit enquêter sur l'épidémie.


• Co-op à deux joueurs en ligne — Un nouveau gameplay basé sur la co-opération révolutionne la façon de jouer aux Resident Evil. Chris et Sheva doivent travailler ensemble afin de survivre aux nouveaux challenges et combattre les hordes d'ennemis dangereux.


• Une Nouvelle Génération de Peur — Comprend des graphismes stupéfiants utilisant une version avancée du moteur de Capcom, MT Framework, qui sont utilisés par des titres à succès tels Devil May Cry 4, Lost Planet et Dead Rising.


• Système d'inventaire "Quick-Select" — Un système d'inventaire amélioré qui permet aux personnages de s'échanger des objets. Afin d'ajouter de l'intensité, les organisations de l'inventaire se font en temps réel; les objets peuvent se voir assignés à la croix directionelle pour une utilisation instantanée.


• Une intrigue à deux contrôles — Vivez l'expérience de la nouvelle génération de peur, en utilisant des contrôles spécialement réglés pour votre clavier et souris, ou bien connectez une manette et contrôlez dans le style d'une console.


• De nouveaux ennemis avec de nouveaux challenges — Les ennemis obtiennent une vitesse et intelligence améliorées, faisant d'eux des ennemis très dangeureux aussi bien que seuls ou en groupe.


• De nouvelles armes puissantes — Le nombre d'armes variées a augmenté, donnant de nouvelles façons d'éloigner les ennemis.


• Ayez peur aussi bien à la lumière que dans les ombres — Les effets lumières donnent un nouveau type de suspens pendant que les joueurs essayent de survivre aussi bien dans la lumière vive que dans l'obscurité absolue.